Người chơi có thể sử dụng võ thuật và các vũ khí như dao, gậy bóng chày,... để cận chiến; vài loại súng ngắn, súng trường, cạc-bin, tiểu liên và thậm chí là súng phóng lựu để bắn từ xa, cùng với các chất nổ như lựu đạn, chai cháy, C4 khi chiến đấu. Game thủ có thể di chuyển trong game bằng cách đi bộ, chạy, nhảy, bơi, trèo hoặc dùng phương tiện giao thông như xe máy, ô tô, thuyền, trực thăng,... (Grand Theft Auto IV không cho phép người chơi sử dụng máy bay dân dụng vì đường hàng không bị hạn chế ở New York, cảm hứng của game sau vụ 9/11). Khi ngắm bắn trong hoặc trên phương tiện giao thông, người chơi sẽ chuyển sang góc nhìn thứ nhất. Khi chiến đấu, trò chơi có thể hỗ trợ game thủ bằng các hệ thống ngắm bắn tự động và bảo vệ, che chắn. Hệ thống này có thể giúp người chơi di chuyển tới các nơi ẩn nấp khác nhau, tung hỏa mù, ngắm bắn tự do, và bắn một đối phương cụ thể. Để không bị tổn thương, người chơi có thể mặc áo giáp, nhưng nó sẽ bị mất đi nếu người chơi bị bắn quá nhiều.

Khi bị thương, tình trạng sức khỏe (nôm na là "máu") của người chơi - được hiển thị ở góc dưới của màn hình - sẽ giảm. Game thủ sẽ hồi sức khi dùng các trang bị cứu thương, ăn, hoặc nhập viện. Nếu toàn bộ "máu" của người chơi đã cạn kiệt, tức là người chơi đã "chết", thì nhân vật đã "chết" đó sẽ hồi sinh và quay lại ở bệnh viện gần nhất.

Khi người chơi phạm tội, các lực lượng chức năng sẽ phản ứng với người chơi. Một thang đo từ một đến sáu "sao" tượng trưng cho mức độ nghiêm trọng của tội phạm mà game thủ gây ra được hiển thị ở góc trên bên phải màn hình. Và càng nghiêm trọng, phản ứng của game với người chơi càng dữ dội (khi bị truy nã với sáu "sao", xe tăng và trực thăng sẽ được cử đi để tiêu diệt người chơi). Khi người chơi lẩn trốn, các cơ quan thực thi pháp luật sẽ tìm kiếm người chơi. Khi người chơi tìm ra được nơi trốn lí tưởng sao cho cảnh sát không tìm ra được, số "sao" nói trên sẽ giảm dần và cuối cùng là biến mất. Khi đó, người chơi không còn bị truy lùng nữa.

Trong chế độ chơi đơn, người chơi nhập vai Niko Bellić. Anh gặp gỡ nhiều người và thường kết bạn với họ, trong đó có em họ của mình là Roman - một trong những người anh yêu quý nhất. Khi đã thân thiết với một người bạn nào đó, Niko thường sẽ được họ giúp đỡ (Roman sẽ cho Niko đi taxi miễn phí, chẳng hạn). Grand Theft Auto IV có nhiều lựa chọn kép dành cho người chơi, như chọn giết một trong hai đối tượng nào đó, hay chọn giết hoặc tha một mục tiêu nào đó. Những lựa chọn này có thể ảnh hưởng tới cốt truyện và diễn biến chính của trò chơi. Khi tung hoành quanh thế giới của trò chơi, người chơi có thể giải trí với những trò chơi trong game như bowling hay phi tiêu, tham gia làm "hiệp sĩ" - những người trừng trị tội phạm mà không phải cảnh sát, sử dụng mạng Internet trong game để gửi và nhận email cũng như hẹn hò - từ những quán café Internet xung quanh game. Chiếc điện thoại thông minh của Niko có thể được dùng để trò chuyện và hẹn gặp bạn của anh và để nhập các mật mã để gian lận trong trò chơi.

Chế độ trực tuyến của game có thể cho phép tới 32 người chơi tung hoành trên một thế giới chơi đơn đã được tái tạo. Ở đó, những người chơi có thể đua xe, tham chiến trong các đấu trường sinh tử, hay bất cứ chế độ gì mà họ muốn chơi.